以微掣微，看得见的微生物力量
截至北京时间2020年4月30日，全球新冠肺炎（COVID-19）累计确诊人数超过318万，其中美国确诊人数超过106万，几乎达到全球总确诊人数的三分之一。确诊人数从3月29号的14万到如今的破100万，美国只用了一个月的时间。虽然某些地区的新增确诊病例在下降，但SARS-CoV-2病毒这个微生物并没有停下扩张的脚步，COVID-19的全球大流行还远未结束。
图. 美国现有COVID-19确诊与累计确诊人数（数据 来源：百度疫情大数据，截至2020.4.30）
迄今为止，新冠肺炎仍然没有特效药，也还没有疫苗。但庆幸的是，在世界各国科学家和一线医护工作者持续研究和辛勤工作下，我们对病毒有了更多的认识，并积累了非常宝贵的临床经验，也发现一批对疾病有用的药物。
说到药物，就不得不提到病毒的生命周期，SARS-CoV-2病毒作为单链RNA包膜病毒，主要是通过刺突蛋白（spike protein，S蛋白）设别宿主细胞受体蛋白——血管紧张素转化酶2（ACE2），从而进入宿主细胞，其中TMPRSS2蛋白酶能够协助病毒的入侵。进入细胞后，病毒脱膜，释放遗传物质，并能够借助宿主细胞的复制系统，按照病毒基因的指令合成病毒本身生命周期必需的各类酶蛋白，随后通过自身遗传信息编码的依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）行使RNA复制和转录功能，进而合成结构蛋白，完成病毒颗粒的组装和释放，最终在宿主体内快速增殖出数目庞大的子毒。
图. SARS-CoV-2生命周期及对应的潜在治疗药物和作用靶点（图片引自：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019）
它的这套独特的感染机制也为药物的治疗或干预提供了靶点。早在4月14日，钟南山院士在解答新冠肺炎疫情相关问题时表示：目前针对新冠肺炎还没有特效药，但发现了一些有效药，而其中真正作为单体药物来说，瑞德西韦和氯喹这两个看起来比较获肯定。其中，氯喹/羟氯喹主要集中在病毒进入细胞前，靶向病毒入侵途径，而瑞德西韦则重点在病毒进入细胞后的复制过程，靶向病毒的非结构蛋白。
瑞德西韦这个名字大家都不陌生，说他是新冠肺炎肆虐期间的最大明星也毫不过分，顶着“人民的希望”头衔出道，被认为是最有前景的在研特效药物。
北京时间4月30日，两份关于瑞德西韦（Remdesivir）治疗新冠肺炎的大型临床试验（含双盲安慰剂对照临床，RCT）结果被披露，一份来自美国国立卫生研究院（NIH）的美国过敏和传染病研究所（NIAID），另外一份来自我国科学家，后者已经刊登在当地时间4月29日的《柳叶刀》（Lancet）上。从这两项的试验结果来说，可谓是喜忧参半。
美国NIAID在官网上公布，对纳入了1063名新冠患者的随机对照试验数据分析表明，接受瑞德西韦治疗的患者组死亡率为8%，而接受安慰剂治疗的患者组死亡率为11.6%。在设定的康复终点指标上，使用瑞德西韦的患者恢复的中位时间是11天，而使用安慰剂的患者恢复的中位时间为15天，虽然瑞德西韦在死亡率的改善数据尚没有达到统计学显著意义（p＞0.05），但其显著加快患者康复的速度（p＜0.01）。
信息来源：NIH官网截图
NIAID主任安东尼·福奇博士也在白宫会议上表示：瑞德西韦显示了对治疗新冠肺炎具有显著的积极作用。
在我国，科技部应急攻关“瑞德西韦治疗 2019 新型冠状病毒感染研究”项目启动会于2 月 5 日在武汉市金银潭医院召开，项目包括针对重型患者（NCT04257656）和针对轻型、普通型患者（NCT04252664）的两项临床研究，由中日友好医院、武汉金银潭医院和武汉肺科医院等多机构共同开展，王辰院士和曹彬教授共同领导。但在4月11日和4月15日都先后因为入组停滞被暂停或终止研究了。
信息来源：https://clinicaltrials.gov/
其中，针对重症患者的试验原计划纳入453名患者的试验，最终只招募到237名患者，分为瑞德昔韦治疗组（158名）和安慰剂组（79名），当地时间4月29日发布在《柳叶刀》（Lancet）的试验结果就是其中重症患者的数据报告，其结论与NIAID试验结果相反。
报告显示，服用瑞德西韦组患者的平均临床改善时间的中位数为21天，而接受安慰剂组的患者则为23天。瑞德西韦组死亡率为14%（22/158），安慰剂组死亡率为13%（10/78）。在亚组分析中，发病10天内接受瑞德西韦的患者死亡率较低，为11%（8/71），少于安慰剂组的15%（7/47），这几组数据之间的差异都无统计学意义，与安慰剂相比，瑞德西韦并未加快COVID-19重症患者的恢复速度，也未降低病死率。
文章引自：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
这与一周之前，世卫组织“不小心”发布的文件结论基本一致：瑞德西韦在中国的临床试验中未能对新冠肺炎重症患者带来显著临床疗效——既不能改善其病情，也不能减少其血液中的病原体。
不过，论文也指出，虽然在新冠肺炎重症患者的临床好转时间、病死率或病毒清除时间等方面未表现出显著临床效果，但在症状持续时间为10天或更短的患者中，接受瑞德西韦治疗的患者临床恢复更快。
总的来说，现在对瑞德西韦是否能够治疗新冠肺炎还是难下定论，但可以肯定的是，瑞德西韦不是治疗新冠的特效药，更不是神药。在没有新药物或疫苗研发出来的时候，瑞德西韦也只能是个选择之一。
据悉，除了中国之外，目前该药物还在实施由欧美和亚洲其他国家参加的国际性临床使用，预计也将于近期得出结果，也就是说瑞德西韦与新冠肺炎的故事还得再飞一会。
其实，不管哪种药物，我们都希望首先应该是治病救人的，关注的是健康方面，而不应是资本工具，更不是选举工具和政治推手。不要让“人民的希望”成为美国重症患者“不靠谱的愿望”。
病毒防御，营养免疫——还营养为“一线”手段
针对COVID-19没有特效药或是疫苗，而对症治疗并不直接作用于病毒，机体也都难免接受毒副作用的侵袭，要做到真正将病毒清除干净，依靠的还是免疫系统对病毒的杀灭。所以，面对病毒性疾病最重要的始终都是做好预防，除了保持良好的生活习惯和尽可能的生物安全外，最好的对策是提升机体免疫力，依靠营养，从细胞开始强大起来，从而维护良好的免疫防护体系，有效抗击病毒，不再需要这种 "人民的希望" 。
其实，不管是人还是其它动物，病毒型疾病的流行又何尝不是“病毒”对宿主的警告呢？结合我们养殖行业现状，不管是抗生素的过度使用、免疫的过度刺激还是各类基因的人为编辑，基因安全意识的淡薄，都人为创造了基因的交叉和频繁跨种交流，造成新的生态系统的失衡，这无疑都加剧了病毒的跨物种传播和适应性进化的可能。病毒总能发现人或其它动物宿主的弱点，这也告诫在生产过程中更应敬畏自然，尊重规律！
相对人类来说，引起动物疾病的病毒更多，其一旦进入动物体内，都主要靠来自造血干细胞的免疫细胞来进行识别和清除。任何未曾接触的“新”病毒，机体是没有抗体的，首先靠“非特异性免疫细胞” 进行广谱的杀毒。其次，等机体与病毒“打过交道”“有了记忆”后，才启动“针对性的”特异免疫，即细胞免疫和体液免疫，产生抗体，实行针对性的打击。但有些病毒很狡猾，可以躲过免疫细胞的识别，甚至可以干扰免疫细胞误杀正常的细胞。因此，从营养上强化第一道防线，即非特异性免疫，建立“健康城墙”，将疾病的治疗转移到疾病的预防和保健是营养免疫的主要目标，也是防控的主要理念。
资料引自：广西大学沈水宝博士
以微掣微——看得见的微生物力量
尽管抗病毒免疫力由不同层次所构成，但决定动物个体免疫力高低归根到底在于细胞活力。细胞活力不仅取决于营养素的摄取，与功能型营养调节素（特殊营养素）的关系同样密切。通过全效营养素的调节，加强“健康城墙”的维护，增强动物自身抵抗力，是防控动物病毒性疫病的重要手段。
结合目前养殖情况，面对非瘟，除了必须的生物安全外，我们也要善于发现和利用某些对动物病毒抵抗、免疫防线建立非常关键的营养调节素，回到提高动物免疫力的上来。其实，很多微生物天然合成的化合物的对动物“细胞活力”和“健康城墙”都是非常有帮助的。
虫草素便是其中很重要的一类，其是第一个从真菌中分离出来的核苷类营养素，也是虫草类微生物的核心成分，学术界深入开展了大量对于虫草素的研究，大量的研究结果都表明，虫草素具有非常好的的抗病毒、抗炎、抗菌以及免疫调节等多种生理活性功能。虫草素的抗病毒效果其实我们可以从虫草素的化学结构看出一些端倪来。
图.瑞德西韦与虫草素结构对比
虫草素同样作为核苷的类似物，与瑞德西韦等核苷类药物的主体结构十分相似，而且具有比瑞德西韦更好的细胞吸收性（亲水性能更好，分子也更小），不仅能够抑制RNA依赖的聚合酶活性，还能够抑制异常DNA转录mRNA的成熟障碍（流行了100多年的非洲猪瘟病毒（ASFV）就是一种独特的双链DNA病毒），对DNA病毒和RNA病毒具有广谱的抑制活性。
目前饲料目录中的唯一的虫草类饲料添加剂——地顶孢霉培养物（农业部公告第686号），便是由微生物——虫草属真菌地顶孢霉培养而来的。
资料来源：一生自然生物研究院
地顶孢霉培养物中不仅含有虫草素，还含有其它的丰富核苷类活性成分，作为细胞诱导因子能够有效的激活细胞腺苷激酶的转录，促进虫草素的磷酸化（虫草素在体内的功能结构）。不仅如此，地顶孢霉培养物中丰富糖苷键类型的β-虫草多糖以及虫草酸等生物活性成分，能够有效改善肠黏膜免疫和肠道菌群组成，双向调节免疫，与虫草素形成“集团”力量，通过虫草微生物营养调节素的形式帮助动物机体建立免疫防线，对病毒形成“从点到面”的攻击，从而维护动物肠道健康，促进健康养殖。
不同地顶孢霉菌株，培养物组成及活性成分含量差异巨大！容氏虫草素是通过对野生型地顶孢霉菌株进行超进化定向选育，结合高通量筛选获得的地顶孢霉专利菌株（ZL 201610571224.7），通过微生物发酵实现生物活性物质的高效积累，活性成分含量足、纯天然活性结构、全效易吸收，让健康看得见。
注：本文转载容大生物博士后科研工作站-阿呆博士原创，仅用于学术分享，转载请注明出处。
