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让“瑞德西韦”再飞一会

“2020年3月24日，美国食品和药品管理局（FDA）发布消息：批准认证美国吉利德（Gilead）科学公司的Remdesivir（瑞德西韦）孤儿药认证，适应症为新型冠状病毒病（COVID-19）。”

目前，新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019,COVID-19）正肆无忌惮的在世界蔓延，截至3月24日，世卫组织总干事谭德塞在会上宣布，全球新冠肺炎累积确诊近40万例（国外累积确诊超30万），几乎每个国家都已出现新冠肺炎病例，而且蔓延速度还在加快。从确诊首例新冠肺炎到全球病例数量达到10万花了67天时间，而达到第二个10万仅用了11天，第三个10万仅用了4天。这当中除了各个国家面对新冠肺炎的态度“傲慢”之外，也和病毒检测力度的加大以及病毒本身的特点有关。

图1：国外累计确诊/现有确诊（数据来源百度疫情大数据，截至2020.3.23）

研究显示，新冠肺炎病毒是一种与SARS有高度同源性的新病毒（基因组相似性达到79.5%），而且与SARS冠状病毒识别同样的受体（ACE2）进入细胞，在遗传距离上和SARS冠状病毒同属SARS相关冠状病毒种，但是它们的病原生物学特性有差异很大，分属于两个不同的病毒，算是SARS病毒中的两兄弟，被命名为SARS-CoV-2。

图2：基于SARS相关冠状病毒全长基因组序列的系统发育树（来自：Nature 579, 270–273 (2020)）

遏制病毒蔓延，除了必须做好防护和隔离措施以外，相关药物的干预、治疗以及研发至关重要。目前新冠病毒药物或疫苗研发或临床应用的好消息不断，包括国内、国外，相信这都得益于不同科研结构和科学家的全力介入，这都有助于更好的认识这个病毒，并充分了解它的感染机制，从而对特效药物的研制、临床使用和疫苗的开发带来指导性的帮助。

针对病毒的侵染细胞的过程，抗病毒药物主要集中在病毒进入细胞前（细胞水平），以及进入细胞后的复制过程（基因水平），这也是科技部2月15日公布的三个用于开展三期临床试验治疗新冠肺炎西药（氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦）的主要抗病毒靶点，相关临床结果将于4月27号公布。

图3：SARS病毒侵染细胞的生活周期

而其中核苷类似物“瑞德西韦”备受关注，这不仅因为他的英文名（Remdesivir）有“人民的希望”的谐音，更因为它展现的广谱的抗病毒潜力。

瑞德西韦作为一款在研药物，目前并没有在任何国家上市。其对新冠肺炎治疗效果的报道也首先见诸于美国。2020年1月份，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了美国首例确诊病例在使用瑞德西韦后临床症状出现了明显的改善。

在新冠肺炎确诊患者持续增加的现实之下，瑞德西韦似乎真正成为了“美国人民的希望”。

所谓的孤儿药（Orphan Drug），指一些专门用于治愈或治疗/控制罕见病的药物的称呼，获此认证的研究项目可走FDA绿色通道，加速上市审批的流程。更需要注意的是，孤儿药身份可以为制药公司提供在该适应症上为期7年的市场独占期，即7年内任何药厂不得仿制该药物用于在获批适应症领域进行治疗。

之前和大家探讨过瑞德西韦的化学结构，其本质上也是一种核苷类似物。它的主要机制在于在基因水平对病毒的生活周期进行阻断。类似物可作为一名“伪装者”冒充核苷混入病毒遗传物质（DNA或RNA）的合成过程，瘫痪病毒遗传物质的复制过程，从而产生抗病毒作用。（点击“从瑞德西韦治疗病毒性疾病的疗效看虫草素未来”阅读原文）

瑞德西韦正是作为一类腺嘌呤核苷的类似物，进入细胞后首先被磷酸化为三磷酸核苷，成为三磷酸腺苷的类似物，欺骗关键性的RNA依赖性的聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp），使得病毒在复制过程中将其作为普通的核苷酸加入RNA链中，但这时“伪装”的核苷酸无法让正常的RNA链继续延伸完成复制，致使病毒的生命周期受阻，从而达到治疗COVID-19的目的。

从瑞德西韦看另一类腺苷类似物——虫草素

广义来讲，核苷类似物理论上讲都有可能抑制病毒的复制（不管是RNA病毒还是DNA病毒，复制、遗传都是基础），从而对病毒的生命形式进行干扰。目前己上市的及应用于临床的抗病毒药物中，核苷类化合物超过半数。但并不是所有的核苷类似物单体都具有开发成为抗病毒药物的潜力，其中关键的还是不同类似物单体本身存在的不稳定性（耐药性）、毒性以及病毒聚合酶对类似物的识别概率。

虫草素作为一种天然的RNA聚合酶抑制剂，是来自于虫草属真菌的一种具有生物活性的核苷类似物，天然虫草素（3‘-脱氧腺苷，属腺苷类似物）与瑞德西韦在结构上有很多相似之处。

相较虫草素单体而言，瑞德西韦在核苷的主体部位同时对碱基和糖基进行了双重修饰（碱基的碳碳链接和糖基的氰键，图中红色虚线圈所示），分子量也变得更大了，这都是为了增加此类药物单体在细胞中的稳定性和延长半衰期。

图4：瑞德西韦与虫草素结构对比

说到虫草素就难免让人会想到冬虫夏草，其实这两个东西差别还是蛮大的，虫草素是某些虫草属真菌的天然代谢产物，但其中冬虫夏草作为虫草属真菌的一类，其并不会合成或者说是不能积累虫草素。

其实，作为腺苷类似物的虫草素具有比瑞德西韦更好的细胞吸收性（亲水性能更好，分子也更小），不仅可抑制RNA依赖的聚合酶活性，还能够抑制DNA转录mRNA过程中的成熟障碍，有效抑制DNA病毒的复制和成熟（流行了100多年的非洲猪瘟病毒（ASFV）就是一种独特的双链DNA病毒），最终达到抗病毒的效果。

那为什么单体的虫草素不能作为病毒的治疗药物呢？这其实和虫草素的性质有关，天然虫草素单体在没有保护剂的情况下，在动物细胞内会很快的被腺苷脱氨酶作用而生产无活性的成分，只有少部分的能够形成有活性的三磷酸虫草素，致使它单独在体内使用时无法维持一定的浓度，而这些在使用含有一定含量虫草素的复合虫草培养物中能够得到极大的改善。

我们目前饲料目录中的唯一的虫草类饲料添加剂便是虫草属真菌——地顶孢霉培养物（农业部公告第686号），一种动物能够吃的“虫草”。

地顶孢霉培养物中不仅含有虫草素，还含有的丰富的核苷类保护成分，能够有效的分担虫草素的体内失活效应，同时作为细胞诱导因子能够有效的激活细胞腺苷激酶的转录，促进虫草素的磷酸化。

不仅如此，虫草培养物中含有的丰富糖苷键类型的β-虫草多糖以及虫草酸等生物活性成分，能够改善肠黏膜免疫和菌群组成，双向调节免疫，与虫草素形成“集团”力量，帮助动物机体建立免疫防线，对病毒形成“从点到面”的攻击，从而维护机体健康。

But，

不同地顶孢霉菌株，培养物组成及活性成分含量差异巨大！

容氏虫草素（通用名：地顶孢霉培养物）是通过对野生型地顶孢霉菌株进行超进化定向选育，结合高通量筛选获得的地顶孢霉专利菌株（ZL 201610571224.7），利用生物发酵实现生物活性物质的高效积累，赋于天然活性结构、全效易吸收，让动物吃得起“好虫草”。

本文由容大生物博士后科研工作站原创，仅用于学术分享，转载请注明出处。