百里净产品工艺特点及检定方法
一、药剂学中的包衣技术
包衣是药剂学中最常用的技术之一，在药剂学中占有重要地位，它涉及物理化学、化学工程学、液体力学、高分子材料学等学科。
包衣一般应用于固体形态制剂：
根据被包衣物料的不同可以分为粉末包衣、微丸包衣、颗粒包衣、片剂包衣、胶囊包衣等等；
根据包衣材料不同分为糖包衣、半薄膜包衣、薄膜包衣（以种类繁多的高分子材料为基础，包括肠溶包衣）、特殊材料包衣（如硬脂酸、石蜡、多聚糖）；
根据包衣技术不同分为喷雾包衣、浸蘸包衣、干压包衣、静电包衣、层压包衣，我司的百里净采用了喷雾包衣技术，其原理是将肠溶包衣液在流化床中雾化后均匀覆盖在颗粒状物料表面，并迅速干燥形成衣层；
根据包衣目的不同分为水溶性包衣、胃溶性包衣、不溶性包衣、肠溶包衣、缓释包衣。
肠溶包衣材料一般应具有如下要求：
① 无毒、无化学惰性，在热、光、水分、空气中稳定，不与被包衣药物发生反应；
② 掩盖药物不良嗅味，减少刺激；
③控制药物释放部位，如在胃液中易被破坏者使其在肠道中释放；
④其溶解性应满足一定要求，只能在某特定pH范围内溶解。
而同时具有以上特点的一种材料还不多见，即使有也是价格昂贵，并不适用于饲料药物添加剂的包衣，故多倾向于使用混合包衣材料，以取长补短。
二、为什么要对吉他霉素进行肠溶包衣
吉他霉素的理化性质决定了其必须做成肠溶包衣颗粒剂才有好的效果，好比如人用药——红霉素肠溶微丸一样，因产品本身的理化性质而无法令药物真正在有效部位产生效果，那么吉他霉素的理化性质是怎样的呢？
1.吉他霉素组分复杂。有A1、A2、A3、A4、A5、A6及A7；其中A1、A2为白色结晶，A3、A4、A5、A6为白色柱状结晶，A7为白色针状结晶；各种组分呈现不同的晶体状，而且各组分的效果不同，其中以A1、A5组分的效果最好。
药物的作用效果与药物是否能足够达到靶器官有很大关系，要想药物作用效果好，必须保证药物与病原菌有足够的接触。吉他霉素原粉因其组分复杂且不同的组分呈现不同的晶体状，很难保证其有效组分能充分与病原菌接触，这样会明显影响其作用效果；百里净半成品利用微分散技术，让其各种组分在分子状态下融合，然后再与相应目数的载体均匀混合，制成大小在40-60目之间的均匀颗粒，这样使吉他霉素各组分均匀分布，可大大提高了吉他霉素与病原菌的接触面积，显著提高其作用效果。
2.吉他霉素分为酒石酸吉他霉素及吉他霉素碱，用于饲料添加的为吉他霉素碱。因为吉他霉素碱有更好的生物利用度，而酒石酸吉他霉素只作饮水剂使用，用于饲料添加生物利用度相对较低，使用成本相对较高。
吉他霉素呈碱性，其在pH值小于5.5的环境下，活性明显下降，降解率高达40%，而所有动物（尤其是猪）的胃均呈酸性环境（pH值在4.5左右），无论是在空腹还是采食后，其pH值均小于5.5，所以直接用吉他霉素原粉或简单的预混剂或未作肠溶包衣的颗粒剂经过胃环境时，其有效成分会受到严重降解破坏，使其能到达肠道的活性成分明显下降，只有60%以下的有效成分能达到肠道发挥作用。
3.经过肠溶包衣处理过的百里净，其经过动物的胃酸性环境时不会受到破坏，能使吉他霉素完全准确的到达肠道发挥作用，显著提高吉他霉素的生物利用度（30-40%）。直接使用吉他霉素原粉或未作肠溶包衣的预混剂，对胃部有刺激，会引起动物的不良反映，如反胃、呕吐等。而百里净因其所选择的肠溶包衣材料在pH值为6.5-8.0的环境下（即动物的肠道环境）方可崩解释放，在过胃环境不释放，对动物的胃无不良影响。
4.吉他霉素原粉具有强苦味，直接使用吉他霉素原粉或未作肠溶包衣的预混剂会严重影响动物（尤其是乳仔猪）的采食量，因为猪（尤其是乳仔猪）味觉很敏感，对苦味有很强的识辨能力。
我公司新研制的肠溶包衣颗粒剂——百里净采用微粒肠溶包衣技术，其包衣处方的基本组成包括成膜剂（包衣材料）、溶剂、增塑剂等，而薄膜包衣处方组成对包衣成败很关键，目前常用的薄膜包衣材料有：
水溶性（胃溶）包衣材料：包括羟丙基甲基纤维互（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；
肠溶包衣材料：包括肠溶型丙烯酸树脂（Eudragit）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）、虫胶等；
不溶性包衣材料：包括乙基纤维素（EC）、玉米朊等。
综上所述，因吉他霉素本身的特性给动物用药带来的不便，我司结合动物对药物的吸收特性，选择HPMCP和Eudragit( L，S型)为包衣材料，模拟动物体内环境组合配方，严格按照GMP要求组织生产，经多次现场试验表明：百里净可显著提高吉他霉素在动物体内的生物利用度（30-40%），也就是说其添加量可以比非肠溶包衣颗粒剂低30-40%；另外百里净可明显避免吉他霉素对猪胃粘膜的刺激，从而明显提高采食量。
三、 目前市场上常见的吉他霉素预混剂：
1. 未经包衣处理的颗粒状产品
比简单的粉状预混剂效果要好些，但没有本质差别，市场上大多数产品为一般颗粒状产品，甚至有部分厂家以颗粒状产品冒充肠溶包衣产品。
2. 经包衣处理的水溶性（胃溶）包衣产品
水溶性包衣（即胃溶型）的吉他霉素预混剂，比未经包衣处理的颗粒状预混剂效果要好些，不过因其未能抵抗胃酸，故在胃中已经开始崩解，所以与肠溶包衣效果相比相差甚远，但因部分厂家对包衣材料的作用机理尚缺少本质上的认识，以及水溶性包衣材料成本相对较低（仅为肠溶包衣材料的15%）的缘故，所以市场上也常有类似的所谓包衣产品在流通。
3.经包衣处理的肠溶包衣产品（百里净）
以HPMCP和Eudragit (L，S型)为包衣材料，模拟动物体内环境组合包衣配方，严格按照GMP要求组织生产。因工艺过程之严密，故产品仅在pH值为6.5-8.0的环境下（即模拟动物的肠道环境）方可崩解、释放药效，而过胃液环境不释放，对动物的胃无不良影响，所以只有经过微分散薄膜肠溶包衣技术生产的吉他霉素颗粒剂才具有较好的效果，这一点在人用制剂上早已被广泛应用。
四、 判断是否为肠溶包衣的简单方法
1.包衣的产品一般颗粒近似球形，只有球形的微颗粒（40-60目）才能达到真正的包衣效果，如果颗粒不是球形而是不规则形状或长条形是很难包衣的。
2. 肠溶包衣材料多数都需有机溶剂溶解，所以产品有轻微酒精挥发后的余味。
3.体外模拟试验：肠溶包衣吉他霉素的判别检测方法
动物胃内酸性液体环境，pH值约4.5左右，食物在胃中一般停留2小时左右；动物肠道呈中性环境，pH值约6.8左右，食物在动物肠道停留时间约3-5小时，吉他霉素的有效作用部位在动物肠道内，但动物胃内的酸性环境会降低吉他霉素的有效成份，降低其抗菌效果。经肠溶包衣技术制成的产品，可保证吉他霉素在胃内不被破坏，全部准确到达肠道，并在肠道崩解释放，充分发挥吉他霉素的抗菌效能。
目前市场上虽然颗粒状（未包衣或水溶性包衣）的吉他霉素产品较多，但真正用肠溶包衣材料包衣的产品很少。为了便于用户能识别吉他霉素是否肠溶而不胃溶包衣，从而选择真正的肠溶产品。现将肠溶包衣的化学判别方法介绍如下：
① 首先判别是否为水溶性（胃溶）包衣产品：
将样品放入盐酸溶液（9：1000）中（人工胃液崩解试验2h 不裂解）进行观察，在2h内，经肠溶包衣的吉他霉素颗粒剂不得出现崩解、溶解现象，如出现崩解、溶解为水溶性（胃溶）包衣或未包衣而非肠溶包衣。
② 其次判别是否为肠溶包衣产品：
将样品放入pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液中（取0.2mol/L，磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2 mol/L氢氧化钠溶液118 ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得），进行观察：未经肠溶包衣的样品半小时内会很快溶解；经肠溶包衣的吉他霉素颗粒应在1小时后崩解、溶解，最长崩解、溶解时间不应超过4小时，否则为非肠溶包衣。
经以上二步检测，就可以判别吉他霉素是否经肠溶包衣。
当然以上方法只能粗略的判断，要科学的检测其在酸液中的溶出率才能最终判断是否为真正肠溶包衣。
清远容大生物工程有限公司
研 发 部
